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古老“生物钟”研究，能解现代疾病吗
新闻来源：    点击数：2665    更新时间：2017-10-05 10:30:50    收藏此页
    诺贝尔奖评审机构10月2日表示，三位出生在美国的科学家，杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬，因为发现了控制人类生物钟的分子机制，荣获2017年诺贝尔生理学或医学奖。
    据路透社10月2日报道，这一机制有助于解释许多现象，比如人们经过长途旅行、跨越多个时区之后为何会出现时差反应，这一机制还对健康产生广泛影响，比如可能增加罹患某些疾病的风险。
     瑞典卡罗琳医学院诺贝尔奖评审会议发表声明说：“（三位科学家的）发现解释了植物、动物和人类如何通过调节生物节律，与地球旋转实现同步。”
     报道称，三位获奖者利用果蝇分离出一种能够控制日常生物节律的基因，展示了这种基因如何控制一种特殊蛋白质的合成，这种蛋白质夜间在细胞中积聚，到了白天又会降解。
     评审会议介绍说：“生物钟负责调节重要的生物机能，比如行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢。”今年诺贝尔奖每个奖项的奖金为900万瑞典克朗（约合110万美元）。
    报道称，托马斯·佩尔曼是评审会议办事机构“诺贝尔奖金委员会”的秘书，他如此描述罗斯巴什得知获奖后的反应：“他先是沉默了，然后说‘你在跟我开玩笑吧’。”
    为什么是他们
    托马斯在发布会上告诉记者，罗斯巴什在被告知自己获得诺贝尔奖时，先沉默了一会，然后说“你在开玩笑吧”。有这样的反应并不奇怪。20世纪60年代末，霍尔的博士后导师、纽约出生的波兰裔科学家本哲决定用果蝇模型开启自己的神经生物学研究时，就被同事嘲笑——研究脑袋愚蠢的果蝇，是不是研究者脑袋有毛病？而恰恰是果蝇开启了人类“日出而作、日落而息”的密码。
    在诺贝尔生理学或医学奖评委会的新闻公告中是这样表述的：多年来，我们知道，生物体，包括人类，都有一个内部生物钟，可以帮助我们预测和适应当今的正常节奏。生物钟涉及我们复杂的生理学的许多方面，包括人类在内的所有多细胞生物体都使用类似的机制来控制昼夜节律，包括激素水平、睡眠需求、体温和新陈代谢等。若外部环境与生物钟节律不匹配，比如长途旅行需要倒时差的时候，人就会有不适感。如果一个人的生活方式与内在生物钟节律长期不匹配，就会增加患病风险。但是生物钟的工作原理长期以来一直是科学家探索的难题。正是杰弗里·霍尔，迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·杨深入研究了我们的生物钟，并阐明其内在的工作机理。他们的发现解释了植物、动物和人类是如何让生物节律适应地球自转带来的昼夜变换的。
     其实，科学家们早在1935年就知道果蝇有生物节律，并且开始以果蝇为研究对象，但之所以是霍尔这3位美国科学家获得诺贝尔奖，是因为他们分离出一个能够控制生物节律的PER基因，它可以编码一种在夜间积聚、在白天分解的蛋白质，这种蛋白质在细胞中的数量变化就引起了细胞生物节律的昼夜变化。后来他们又发现了在这一过程中发挥作用的其他几种蛋白质，从而在分子层面较好地揭示了细胞内生物钟的工作机制。
     诺贝尔生理学或医学奖委员会主席安娜·维德尔在接受记者采访时说：“跟生物钟有关的基因有很多，我们需要研究这些基因之间是如何互相联系、互相影响的，又是如何调整机体自身以适应地球旋转的。三位科学家的研究是一项具有重大意义的基础研究，对我们深入了解控制生物钟的分子机制有重要影响。其在医学等领域的应用前景广阔。”
     研究之路一波三折
    1980年代是基因克隆的烽火连天时代。由三位生于20世纪40年代的科学家组成的两个团队竞相研究克隆果蝇的PER基因：洛克菲勒大学的迈克尔·杨团队，以及波士顿布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什团队。霍尔和罗斯巴什自上世纪70年代就合作搞科研。
    1984年，两组科学家密切合作，成功地发现了PER基因，晚上编码的蛋白质在夜间积累，白天降解。因此，与昼夜节律同步，PER蛋白水平在24小时周期内振荡，而且改变导入的PER基因表达的相位可改变果蝇昼夜节律的相位。
     但是，随后的研究并不顺利。1986年，两个课题组犯了同样的错误，都发表文章称PER蛋白质是蛋白多糖。一年后，迈克·杨课题组在《自然》发表文章，称PER影响了细胞间交流，也被证实这一结果不能重复，不得不道歉并收回这篇令人瞩目的文章。1993年，霍尔—罗斯巴什组发表文章说明PER不参与细胞间连接，也让他们的研究走过一段弯路。
     出现突破是在1990年代，科学家开始从果蝇头部提取RNA，避免其他部分（如腹部）所含RNA掩盖了头部的mRNA。迈克·杨实验室发现了timeless基因（“无时间”，简称Tim），并很快克隆到tim基因。霍尔—罗斯巴什组通过遗传筛选，也在果蝇找到Jrk基因，发现就是果蝇的生物钟基因。从此，钻研果蝇生物钟的科学家们就不用再担心研究果蝇是自己怪癖，而确实可能是探讨和揭示动物相通的普遍机理。其后有更多基因被发现参与人的生物钟工作。迈克·杨实验室于2017年发现人的Cry1基因突变可以导致生物钟相位推迟，也就是晚睡晚起。
      即便如此，生物钟的重要问题并未全部解决。主钟的细胞间如何相互作用？只是神经细胞参与生物钟，还是有神经胶质细胞参与？环路如何构建？中枢主钟如何调节外周钟？等等。
      而除了基础研究之外，生物钟的研究应该可以产生应用成果，但该研究迄今没拿出调节时差的药物。快节奏的现代社会对于时差调节有较大需求。各种值班导致英美近六分之一的上班族需要调时差，而且人类跨时区旅行数量每年以亿计，老年人的睡眠问题中有相当部分是生物钟异常所致，所以调节时差对于工作效率和生活质量都很重要。
      值得一提的是，霍尔—罗斯巴什科研小组曾有好几位来自中国的留学生，包括复旦大学的俞强; 来自北京医学院，现为中国科学院北京基因组研究所科学家的刘欣;还有复旦的黄佐石，武汉大学的曾红葵等等，他们都为团队的研究贡献了自己的力量。卡罗林斯卡医学院的新闻公报介绍三位科学家获奖理由时，在最后列出了展现这一科学发现成果的七篇“关键论文”题目。其中第五篇论文1992年发表在《神经科学》杂志的关于果蝇基因的论文，首名作者是中国科学家刘欣。
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